DIABETES MELLITUS[1]
La diabetes
mellitus (DM) se define como un desorden metabólico de causas múltiples
caracterizado por la hiperglucemia crónica asociada a alteraciones en el
metabolismo de hidratos de carbono, proteínas y grasas, que se producen como
consecuencia de defectos en la secreción de insulina o de su acción o de ambas
cosas a la vez. La hiperglucemia crónica propia de la diabetes se asocia con
lesiones a largo término, disfunciones o fracasos de diversos órganos,
especialmente ojos, riñones, nervios, corazón y vasos sanguíneos. Diversos
procesos patogénicos están involucrados en el desarrollo de la diabetes, desde
la destrucción auto inmunitaria de las células b a la resistencia periférica a
la acción de la insulina, aunque la base no es otra que la deficiencia en la acción
de la insulina en sus tejidos diana.
CLASIFICACIÓN
A medida que han
progresado los conocimientos sobre los factores etiológicos de la enfermedad se
ha ampliado la lista de las distintas diabetes, lo que ha dado lugar a
sucesivas clasificaciones. La última propuesta data de 2011 y es obra de un Comité
de
Expertos de la American
Diabetic Association (ADA).
1. Diabetes
Tipo I
2.
Diabetes Tipo II
3. Otros
Defectos Específicos
•
Defectos genéticos en la
función de las células beta
•
Defectos genéticos en la
acción de la insulina
•
Enfermedades exocrinas del
páncreas
•
Endocrinopatías
•
Diabetes Inducida por
fármacos o químicos
4. Diabetes
Mellitus Gestacional (DMG)
Desde un punto de vista patogénico, la diabetes mellitus se puede dividir
en dos grandes grupos: a) el tipo 1, que incluye formas de diabetes asociadas a
destrucción inmunológica de la célula b pancreática, y b) el tipo 2, que
engloba formas de diabetes no asociadas a procesos auto inmunitarios.[2]
DIABETES MELLITUS TIPO I
Corresponde a la
previamente denominada insulinodependiente, idiopática o de comienzo juvenil y
constituye el 5-10% de todas las formas de diabetes. Constituye después del asma, la segunda enfermedad
crónica grave infantil en los países desarrollados. Es una enfermedad
multifactorial con un fuerte componente genético causado por la destrucción auto
inmunitario de las células b del páncreas. La concordancia en gemelos homocigóticos
es de sólo el 30%-50%, lo que remarca la importancia de los factores ambientales.
Por otra parte, los familiares de primer grado de individuos con DM1 presentan
un riesgo superior (riesgo relativo de 15) de sufrir esta enfermedad.
ETIOLOGÍA
Su etiología en el 90% es autoinmune, lo que se determina por la
presencia de anticuerpos anti-islotes (ICA), anticuerpos anti-ácido glutámico
descarboxilasa (anti GAD) y anticuerpos anti-insulina. Un 10% de los casos son
idiopáticos.
Los pacientes con DM 1 idiopática no tienen una etiología conocida y no
existe evidencia de autoinmunidad. Pueden presentar insulinopenia grave y
tendencia a episodios de cetoacidosis, aunque pueden alternarse con periodos de
remisión completa. Los portadores de esta forma de diabetes, en su mayoría de
origen asiático o africano, tienen una carga hereditaria importante pero no
asociada al complejo HLA. La prevalencia de complicaciones es menor que en la
DM tipo 1 auto inmunitaria
CLASIFICACIÓN
DM1 A o autoinmune: enfermedad autoinmune en la que existe una destrucción
selectiva de las células β del páncreas mediada por linfocitos T activados en
sujetos con haplotipos HLA de predisposición. Después de un período preclínico
de duración variable, durante el cual el
paciente permanece asintomático, cuando la masa de células productoras de
insulina llega a un valor crítico el paciente presenta la sintomatología
clásica: poliuria, polidipsia, polifagia, pérdida de peso y una progresiva
cetosis que puede acabar en cetoacidosis, si no se instaura tratamiento con
insulina exógena.
DM1 B o idiopática: como contraposición a la DM1 A, la DM1 B engloba a
aquellos pacientes con mismas o iguales características, en los que no se
encuentran datos de autoinmunidad ni haplotipos HLA de predisposición. Como
entidad de reciente descripción se conoce poco de su etiología, evolución y
pronóstico.
PATOGENIA
MODELO HIPOTÉTICO DE LA PATOGENIA E HISTORIA NATURAL DE LA DM TIPO 1.
La DM
1 es una forma de diabetes caracterizada por la destrucción inmunológica de la célula
b pancreática. Los factores relacionados con la destrucción selectiva de la célula
b son: a) predisposición genética; b) factores ambientales no claramente
establecidos, y c) respuesta auto inmunitaria
En una primera fase sólo existe una predisposición
genética asociada a alelos específicos del sistema HLA. En un momento
determinado se produce un fenómeno precipitante (p. ej., infección vírica) que
inicia una respuesta auto inmunitaria mediada por linfocitos T CD8 +, CD4+ y
macrófagos. En coincidencia con el inicio de la respuesta auto inmunitaria se
produce el aumento de anticuerpos ICA (anticuerpos anti-insulina) e IAA
(anticuerpos anti-islotes) en plasma y la progresiva pérdida de reserva
pancreática. Durante la progresiva destrucción de células b se pueden detectar
alteraciones en la sobrecarga oral de glucosa, reflejo de una reserva
pancreática disminuida. Sin embargo, el paciente mantendrá glucemias basales en
límites normales durante un período de tiempo prolongado (años), hasta que se
destruye un 80%-85% de la masa de células b.
Factores
genéticos
El complejo
principal de histocompatibilidad (major histocompatibility complex, MHC) del
ser humano, que en general se denomina complejo de antígenos leucocíticos
humanos (human leukocyte antigen, HLA), es una región de 4 megabases (Mb)
situada en el cromosoma 6 (6p21.3) que contiene gran cantidad de genes
expresados. De estos genes, los más conocidos son los del HLA de clases I y II,
cuyos productos resultan esenciales para la especificidad inmunitaria y la
histocompatibilidad de los trasplantes; desempeñando una función importante en
la predisposición a diversas enfermedades auto inmunitarias. Otros muchos genes
de la región HLA también son fundamentales para el funcionamiento del sistema
inmunitario innato y específico de antígeno. Las proteínas codificadas por los
genes de la región HLA tienen la función de presentar antígenos para iniciar la
respuesta inmunitaria. Los alelos HLA asociados a mayor riesgo pertenecen al
locus HLA II DR y DQ. Uno de los mecanismos moleculares que relacionan alelos específicos
del HLA con el desarrollo de DM 1 es el papel de las proteínas HLA (DR3, DR 4,
DQA Arg 50 y DBQ No Asp 57) en el control del proceso de presentacion de antígenos
y su influencia en la selección positiva/negativa de células T autorreactivas.
Las diferencias estructurales de los diferentes alelos HLA determinan el tipo
de antígenos presentados y explica su efecto protector o potenciador de la
enfermedad.
Factores
ambientales
Hipótesis de la
higiene. Postula
la mayor incidencia de DM 1 en países industrializados debido a la menor exposición
a microorganismos. Esta hipótesis se apoya en evidencias generadas en modelos
animales y, más recientemente, en humanos donde se demuestra como la exposición
a bacterias o sus productos previene el desarrollo de diabetes en modelos
murinos y humanos. La microflora bacteriana podría tener un papel importante
para modular la producción, metabolización y absorción de productos capaces de
conformar la respuesta inmunitaria innata para prevenir el desarrollo de
diabetes.
Estudios
epidemiológicos. También
se sugiere que las infecciones virales podrían aumentar el riesgo de DM 1 en relación
a mecanismos de mimetismo molecular y/o activación de la inmunidad innata
asociada a determinados alelos de predisposición. El desarrollo de DM 1 se ha
relacionado con el virus Coxackie B4, y las infecciones por Rhinovirus e
influenza.
Aumento en la
demanda en la producción y secreción de insulina. En condiciones de obesidad y/o
resistencia insulinica, impone estrés alostatico en la célula b y acelera el
proceso hacia su fracaso.
Respuesta
Auto inmunitaria
Los diabéticos
tipo 1 tiene una alteración inmunológica restringida a la célula b pancreática
pero presentan un HLA de clase 2 que les confiere predisposición y auto
anticuerpos.
Independientemente
de su etiología la alteración inmunológica determinante de la DM 1 requiere: a)
la expansión de clones linfocitarios autorreactivos T CD4 y CD8; b) la
existencia de linfocitos b productores de anticuerpos, y c) la activación del
sistema inmunitario innato para la destrucción de las células b.
La existencia de
linfocitos T autorreactivos son fundamentales para la iniciación del proceso patogénico.
Inicialmente, el páncreas es infiltrado por células dendríticas y macrófagos y,
poco después o simultáneamente, se produce la llegada de linfocitos T desde los
ganglios linfáticos próximos, con lo que se inicia un proceso de amplificación con
generación de nuevo auto antígeno y linfocitos T e infiltración de monocitos.
Las células T pueden reconocer auto antígenos similares a los anticuerpos
(insulina, GAD) o transportador de cinc (ZnT8). El repertorio de células T
autorreactivas parece estar determinado por HLA específicos que contribuyen a
la selección negativa defectuosa de células T en el timo. Ello sugiere un
mecanismo centralizado de predisposición a la enfermedad relacionado con la
reactividad a insulina como factor de predisposición.
Este proceso lleva
asociada la producción de anticuerpos que pueden ser considerados marcadores de
la actividad del proceso auto inmunitario. Los anticuerpos anti islote (Ac)
aparecen después de los 6 primeros meses con un pico de incidencia entre 1-2 años
de vida. Los anticuerpos anti insulina (AII) también aparecen tempranamente. Existen
otros anticuerpos anti proteínas de la célula b pancreática (GAD
65-descarboxilasa del ácido glutámico, IA2-tirosina fosfatasa, carboxipeptidasa
H, etc.). La aparición de una explosión aguda en la producción de anticuerpos
debe ser interpretada como un marcador de progresión rápida en la destrucción
de la masa de células b y, en consecuencia, una aceleración en la evolución de
la enfermedad.
Los factores
determinantes de la destrucción celular no están bien establecidos. Existe
consenso en que TNF-a, perforina y granzimas B son críticas para los procesos patogénicos
mediados por linfocitos T CD4 y CD8. Además de los linfocitos T, otros tipos
celulares como las células NK, monocitos y células b antígeno específico también
contribuyen a la destrucción celular.
FISIOPATOLOGÍA[3]
La destrucción de
las células β del páncreas por un proceso autoinmune ha resultado en una
deficiencia en la secreción de insulina. Esta deficiencia de insulina es la
causa de los trastornos metabólicos asociados con la DBT TIPO I. Además de la
falta de la secreción de insulina, la función de las células α del páncreas
también es anormal. En los pacientes con DBT TIPO I existe una secreción
excesiva de glucagón. Normalmente, la hiperglicemia es lo que resulta en una
disminución en la secreción de glucagón. Sin embargo, en pacientes con DBT TIPO
I la secreción de glucagón no es suprimida por la hiperglicemia. Los niveles
elevados de glucagón empeoran los trastornos metabólicos ya existentes debidos
a la deficiencia de insulina (ver abajo). El trastorno metabólico más obvio es
la aparición de la cetoacidosis diabética en pacientes con DBT TIPO I que
no han recibido insulina. Si se administra somatostatina con el fin de inhibir
la secreción de glucagón, también se suprimen los niveles de glucosa y cuerpos
cetónicos. Uno de los problemas de los pacientes con diabetes es la incapacidad
de secretar glucagón en respuesta a un estado hipoglicémico. Lo cual puede
resultar en una hipoglicemia fatal cuando se administra insulina a estos
pacientes.
Aunque la
deficiencia de insulina es el defecto primario en la DBT TIPO I no controlada
también existe la incapacidad de otros tejidos de responder a la administración
de insulina. La incapacidad de responder a la insulina por parte de estos
tejidos se debe a varios mecanismos bioquímicos. La deficiencia de la insulina
resulta en un incremento en los niveles de ácidos grasos libres en la sangre ya
que los tejidos adiposos sufren lipólisis de manera incontrolada. Los ácidos
grasos libres suprimen el metabolismo de la glucosa en los tejidos periféricos,
tales como el músculo esquelético. Esto dificulta la acción de la insulina en
estos tejidos, por ejemplo, la promoción de la utilización de glucosa. Adicionalmente,
la deficiencia de insulina baja la expresión de varios genes necesarios para el
reconocimiento de insulina en los tejidos como la glucocinasa en el hígado y el
GLUT 4 un tipo de transportador de glucosa en el tejido adiposo. Los trastornos
metabólicos más graves que se dan como resultado de la deficiencia de insulina
en pacientes con DBT TIPO I son la incapacidad de metabolizar glucosa, lípidos
y proteínas.
METABOLISMO DE
LA GLUCOSA: La
falta de control de DBT TIPO I lleva a un incremento en la liberación de la
glucosa por parte del hígado. Primeramente, se utiliza el glucógeno almacenado
en el hígado y luego se realiza gluconeogénesis para producir glucosa. La
deficiencia de insulina también inhibe el uso de la glucosa por parte de los
tejidos no-hepáticos, particularmente el tejido adiposo y el músculo
esquelético ya que la insulina es la que promueve el ingreso de glucosa a esos
tejidos. Esto se debe a que la insulina promueve el movimiento de proteínas
transportadoras de glucosa hacia la membrana plasmática en estos tejidos. La
disminución del ingreso de glucosa a los tejidos lleva a una reducción del
metabolismo de glucosa. Además, la insulina también regula el nivel de
glucocinasa hepática. Por lo tanto, una disminución de la fosforilación de
glucosa en los hepatocitos resulta en un incremento en la salida de glucosa a
la sangre. Existen otras enzimas que forman parte del metabolismo anabólico de
la glucosa que son afectadas por la insulina (principalmente a través de
modificaciones covalentes). La combinación de un incremento en la producción de
glucosa hepática y una disminución de su metabolismo en tejidos periféricos,
conlleva a un incremento de los niveles de glucosa en la sangre. La glucosuria
resulta cuando la capacidad de los riñones de absorber la glucosa ha alcanzado
su límite. La glucosa es una partícula osmóticamente activa y por lo tanto un
incremento en la pérdida renal de ella es acompañado por una pérdida de agua y
electrolitos, lo cual se denomina poliuria. La pérdida de agua (y de
volumen en general) resulta en la activación del mecanismo de la sed (polidipsia).
Debido a la glucosuria y el catabolismo de los tejidos se da un balance
calórico negativo lo cual resulta en un incremento en apetito e ingesta de
comida (polifagia).
METABOLISMO DE
LÍPIDOS: En
un paciente con DBT TIPO I no controlada existe una rápida movilización de
triglicéridos lo cual incrementa los niveles de ácidos grasos libres
sanguíneos. Los ácidos grasos libres son tomados por varios tejidos incluyendo
el hígado (pero no el cerebro) y son metabolizados para proveer energía.
Normalmente, los
niveles de malonil-CoA son altos en la presencia de insulina. Estos niveles
altos de malonil-CoA inhiben a la carnitina palmitoiltransferasa I, la enzima
requerida para el transporte de ácidos grasos a la mitocondria donde son
oxidados con el fin de producir energía. Por ende, en la ausencia de insulina,
los niveles de malonil-CoA caen y el transporte de ácidos grasos a la
mitocondria incrementa. La oxidación de ácidos grasos en la mitocondria genera
acetil-CoA la cual puede ser oxidada nuevamente en el ciclo de Krebs. Sin
embargo, en los hepatocitos, la mayoría del acetil-CoA no es oxidado por el
ciclo de Krebs sino más bien es metabolizado a cuerpos cetónicos, acetoacetato
y ácido-β-hidroxybutírico. Estos cuerpos cetónicos salen del hígado y son
utilizados por el cerebro, corazón y músculo esquelético para producir energía.
En la DBT TIPO I, además de una baja utilización de glucosa, existe una alta
cantidad de ácidos grasos libres y cuerpos cetónicos lo cual empeora la
hiperglicemia ya existente. La producción excesiva de cuerpos cetónicos
conlleva a la cetoacidosis la cual se puede distinguir fácilmente a través del
aliento de los pacientes con diabetes. El acetoacetato es descompuesto a
acetona, una sustancia altamente volátil que cuando en los pulmones produce
este olor tan fácilmente distinguible en el aliento de los pacientes con
diabetes.
Normalmente, los
triglicéridos plasmáticos son sustrato de la lipoproteína lipasa (LPL), una
enzima en la superficie de las células endoteliales de los vasos sanguíneos. En
particular, la actividad de la LPL permite que los ácidos grasos sean tomados
de los triglicéridos circulantes para ser almacenados en los adipocitos. La
actividad de la LPL requiere insulina y cuando ésta no está presente sucede
como resultado una hipertrigliceridemia.
METABOLISMO DE
PROTEÍNAS: Una
deficiencia de insulina puede llevar a un incremento en el catabolismo de las
proteínas. El incremento en la tasa de proteólisis resulta en concentraciones
elevadas de aminoácidos en la sangre. Estos aminoácidos sirven como precursores
de la gluconeogénesis hepática y renal. En el hígado, un incremento en la
gluconeogénesis contribuye aún más a la hiperglicemia que se observa en la DBT
TIPO I.
SINTOMATOLOGÍA
Su presentación puede ser a
cualquier edad, siendo su mayor incidencia en menores de 15 años, con mayor
frecuencia en edad preescolar y especialmente prepuberal.
La DM es con frecuencia
asintomática y se diagnostica en un análisis sistemático. En algunas ocasiones
aparece en forma de cetoacidosis grave de inicio relativamente súbito, mientras
que otras veces la sospecha diagnóstica viene dada por una nicturia aislada,
una balanitis o una vulvovaginitis rebeldes, trastornos visuales de
acomodación, etc. Las formas de presentación tradicionalmente se clasifican en
metabólica, no metabólicas y asintomáticas.
PRESENTACIÓN METABÓLICA
El comienzo es
brusco, con un período de pocas semanas o, como máximo, algunos meses entre el
inicio de los síntomas y el diagnóstico. La presentación puede llegar a ser muy
aguda, sobre todo en niños que se diagnostican en cetoacidosis en el 25% de los
casos. La poliuria es franca (3-5 L/día)
y llama más la atención por la noche, de modo que la reaparición de una
enuresis en niños debe obligar a pensar en la diabetes. La polidipsia es
también evidente, aunque puede llamar menos la atención que la poliuria. A
menudo, el cuadro empeora porque la sed provoca la ingestión de grandes
cantidades de bebidas azucaradas que aumentan la hiperglucemia. La polifagia
suele estar menos presente, pero destaca el hecho de que el paciente adelgaza a
pesar de un apetito muchas veces aumentado. La astenia es también constante y
los niños pierden las ganas de jugar y permanecen mucho más quietos que de
costumbre. Cuando se reconoce por primera vez, el paciente suele dar la
impresión de enfermedad importante, y la riqueza de síntomas debería ser
suficiente para orientar el diagnóstico, pero lamentablemente aún se obtienen
con frecuencia interpretaciones peregrinas («hace tanto calor», «debe ser un
virus») o se manda el paciente al urólogo. Si el déficit de insulina es grave,
la formación de cuerpos cetónicos excede su capacidad de utilización metabólica
y aparecen náuseas, vómitos, taquibatipnea, alteraciones de la conciencia,
deshidratación y coma.
DIAGNÓSTICO
El criterio basico
para el diagnóstico es la hiperglucemia. Antes de definir criterios
puede ser útil recordar algunos aspectos técnicos. La glucemia basal es
la concentración de glucosa en sangre en el periodo postabsortivo del ayuno
nocturno; para su valoración correcta se requiere un ayuno de 8-12 h. Debe
conocerse el método practicado y sus límites de normalidad, así como la
procedencia de la muestra (venosa o capilar, sangre total, plasma o suero).
TRATAMIENTO
Desde los años
ochenta están disponibles nuevas formas de insulina, denominadas «análogos de
insulina», sintetizadas con técnicas de recombinación genética. Los análogos de
acción rápida tienen menor tendencia a asociarse en complejos hexaméricos que
la insulina humana y se absorben con más facilidad, por lo que su comienzo de
acción es más rápido, el pico de acción más elevado y su duración más corta.
Actualmente, en el mercado existen tres productos con estas características:
lispro, aspart y glulisina.
Los análogos de
acción lenta (glargina y detemir) producen una liberación de insulina más
prolongada y sin picos, con un menor riesgo de hipoglucemias. Con los análogos
de la insulina se ha buscado imitar el perfil fisiológico de secreción basal de
insulina; mejorar el perfil farmacocinética de las insulinas convencionales
para superar así las limitaciones que éstas presentaban.
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